Tetrahydrobiopterin jako alternatywa leczenia łagodnych fenyloketonurii

Hiperfenyloalaninemia jest powszechną dziedziczną chorobą metaboliczną spowodowaną niedoborem hydroksylazy fenyloalaniny, a co najmniej połowa pacjentów cierpi na łagodne kliniczne fenotypy. Leczenie dietą o niskiej zawartości fenyloalaniny stanowi znaczne obciążenie psychospołeczne, ale alternatywne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Metody
Aby zbadać skuteczność terapeutyczną tetrahydrobiopteryny, przeprowadziliśmy test obciążonego fenyloalaniny-tetrahydrobiopteryny i zanalizowaliśmy wskaźniki utleniania [13C] fenyloalaniny in vivo u 38 dzieci z niedoborem hydroksylazy fenyloalaniny (przedział wiekowy, od dnia do 17 lat). Oceniliśmy, czy reakcja na tetrahydrobiopterynę była związana z określonymi genotypami, i mapowaliśmy mutacje przy użyciu modelu strukturalnego monomeru hydroksylazy fenyloalaniny.
Wyniki
U 27 (87 procent) 31 pacjentów z łagodną hiperfenyloalaninemią (10 pacjentów) lub łagodnym fenyloketonurią (21 pacjentów), tetrahydrobiopteryna znacząco obniżyła poziom fenyloalaniny we krwi. U 23 z tych 31 pacjentów (74 procent) utlenianie fenyloalaniny zostało znacząco nasilone. I odwrotnie, żaden z siedmiu pacjentów z klasyczną fenyloketonurią nie miał odpowiedzi na tetrahydrobiopterynę, jak zdefiniowano w tym badaniu. Długotrwałe leczenie tetrahydrobiopteryną u pięciorga dzieci zwiększyło tolerancję codziennej fenyloalaniny, umożliwiając im zaprzestanie ograniczonej diety. Siedem mutacji (P314S, Y417H, V177M, V245A, A300S, E390G i IVS4-5C . G) sklasyfikowano jako prawdopodobnie związane z reakcją na tetrahydrobiopterynę, a sześć mutacji (A403V, F39L, D415N, S310Y, R158Q i I65T) sklasyfikowane jako potencjalnie powiązane. Cztery mutacje (Y414C, L48S, R261Q i I65V) były niespójnie związane z tym fenotypem. Mutacje związane z reaktywnością tetrahydrobiopteryny dominowały głównie w domenie katalitycznej białka i nie były bezpośrednio zaangażowane w wiązanie kofaktorów.
Wnioski
Reaktywność tetrahydrobiopteryny jest powszechna u pacjentów z łagodnymi fenotypami hiperfenyloalaninemii. Responsywności nie można konsekwentnie przewidywać na podstawie genotypu, szczególnie w heterozygotach złożonych.
Wprowadzenie
Hiperfenyloalaninemia, powszechna dziedziczna choroba metaboliczna, była jednym z pierwszych zaburzeń genetycznych, które można było leczyć.1 W większości przypadków hiperfenyloalaninemia wynika z niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny spowodowanego mutacjami w genie hydroksylazy fenyloalaniny.2 Związane z tym fenotypy różnią się ciężkością od klasycznego fenyloketonurii. (Online Mendelian Inheritance in Man nr 261600) na łagodną fenyloketonurię i łagodną hiperfenyloalaninemię. Co najmniej połowa dotkniętych pacjentów ma jeden z łagodniejszych fenotypów klinicznych. Pacjenci z klasyczną i łagodną fenyloketonurią wymagają przez całe życie ograniczenia dietetycznego białka, aby zapobiec następstwom neurologicznym i zapewnić prawidłowy rozwój poznawczy, podczas gdy pacjenci z łagodną hiperfenyloalaninemią mogą nie wymagać leczenia.3 Bardzo restrykcyjna dieta wiąże się z ryzykiem niedoborów żywieniowych i stanowi obciążenie dla pacjentów i ich rodzin. Dlatego też zachęcono do szukania alternatywnych metod leczenia.4
W około 50 chorobach genetycznych u ludzi, w których występują niedobory enzymów, leczenie wysokimi dawkami kofaktora może zwiększać aktywność enzymu.5 Tetrahydrobiopterin jest naturalnym kofaktorem aromatycznych aminokwasów, hydroksylaz i syntazy tlenku azotu
[patrz też: definicja zdrowia wg who, endometrium z cechami proliferacji, krioterapia warszawa nfz ]
[hasła pokrewne: definicja zdrowia wg who, przygotowanie do badania pet, wrocław rezonans magnetyczny ]