Tetrahydrobiopterin jako alternatywa leczenia łagodnych fenyloketonurii ad 8

Obserwację tę można wyjaśnić wpływami modyfikującymi loci w hiperfenyloalaninemii, ponieważ cecha ta jest wielogenowa.1 W stanie homozygotycznym, a więc w wyniku utworzenia homopolimerowych tetramerów, mutacje Y414C i L48S nadawały reaktywność na tetrahydrobiopterynę. 24,35 Jednakże wykryliśmy te mutacje w funkcjonalnym stanie hemizygotycznym u pacjentów z klasyczną fenyloketonurią, którzy nie mieli odpowiedzi na tetrahydrobiopterynę. W tych warunkach heteropolimeryzacja może utrudniać tworzenie funkcjonalnych tetramerów. Nasze dane potwierdzają, że większość nieprawidłowych mutacji związanych z wrażliwością na tetrahydrobiopterynę znajduje się w domenie katalitycznej białka, ale nie mapują one do reszt w miejscu aktywnym i nie są bezpośrednio zaangażowane w wiązanie kofaktorów.28 Te mutacje mogą wpływać na interakcje między domenami w monomer lub reszty wpływające na interfejsy dimeru lub tetrameru, 36 powodujące nieprawidłowe fałdowanie białka i zmniejszoną aktywność enzymu. Tetrahydrobiopterin może działać jako białko opiekuńcze, a tym samym zapobiegać nieprawidłowemu fałdowaniu.
Analizę ekspresji in vitro zastosowano do przewidywania działania in vivo mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny.37-39 Ten rodzaj analizy może powodować przeszacowanie aktywności hydroksylazy fenyloalaniny in vitro, 38 być może dlatego, że takie analizy zostały przeprowadzone prawie wyłącznie w obecności wysokich stężeń naturalnych lub syntetycznych kofaktorów 2, przyczyniając się w ten sposób do niespójności fenotypu genotypu.33 Zmienione eksperymentalne protokoły oceniające swoistą ostrość mutacji powinny obejmować zakres stężeń tetrahydrobiopteryny.40
Ponieważ nie można przewidzieć reakcji na tetrahydrobiopterynę na podstawie stężenia fenyloalaniny przed leczeniem, sugerowalibyśmy nową klasyfikację kliniczną: hiperfenyloalaninemia nie reagująca na tetrahydrobiopteryny i hiperfenyloalaninemia reagująca z tetrahydrobiopteryną, która obejmuje niedobór hydroksylazy fenyloalaniny reagującej na tetrahydrobiopterynę i defekty syntezy tetrahydrobiopterinu. Test obciążania fenyloalaniną-tetrahydrobiopteryną z przedłużonym okresem obserwacji (co najmniej 15 godzin) może niezawodnie i bezpiecznie rozróżnić pacjentów z odpowiedzią i pacjentów bez odpowiedzi i powinien być wykonany u wszystkich pacjentów z hiperfenyloalaninemią, aby zidentyfikować tych, którzy mogą odnieść korzyść z tetrahydrobiopteryny. leczenie. Nasz krótkoterminowy projekt badania nie wyklucza możliwości wystąpienia subtelnych efektów, które mogą ujawnić się dopiero po długotrwałym leczeniu, nawet u niektórych pacjentów z klasyczną fenyloketonurią.
Nasze dane sugerują, że długotrwałe leczenie tetrahydrobiopteryną może prowadzić do zwiększenia tolerancji fenyloalaniny. Leczenie kofaktorem zamiast diety bogatej w fenyloalaninę może być możliwe u wielu pacjentów i oczekuje się, że znacząco poprawi jakość ich życia. Leczenie tetrahydrobiopteryną może być również pomocne w przypadkach fenyloketonurii u matki, ponieważ kontrola metaboliczna, która jest kluczem do zapobiegania poważnym szkodliwym działaniom u potomstwa, jest trudna do utrzymania w czasie ciąży. Jednak nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tetrahydrobiopteryny podczas ciąży Na całym świecie ponad 350 pacjentów z niedoborem tetrahydrobiopteryny było leczonych kofaktorem42. W ocenie bezpieczeństwa zgłoszono pewne zależne od dawki działania niepożądane, w tym zaburzenia snu, poliurię i luźne stolce .43
Aby terapia tetrahydrobiopteryną mogła być rutynowo stosowana, należy pokonać kilka przeszkód. Po pierwsze, tetrahydrobiopteryna nie została jeszcze zatwierdzona do stosowania terapeutycznego w większości krajów. Po drugie, ten związek jest drogi. Po trzecie, w celu określenia biodostępności i długotrwałych skutków leczenia tetrahydrobiopteryną u pacjentów z niedoborem hydroksylazy fenyloalaniny potrzebne są badania nad dawką i badania kliniczne.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że farmakologiczne dawki tetrahydrobiopteryny korygują upośledzone utlenianie fenyloalaniny u większości pacjentów z łagodnymi fenotypami hiperfenyloalaninemii. Nasze odkrycia mają wpływ na diagnostyczną obróbkę i kliniczną klasyfikację tej wady, a także na interwencje terapeutyczne. W niedalekiej przyszłości, u dużej liczby pacjentów z hiperfenyloalaninemią, leczenie kofaktorem może zapobiec potrzebie najbardziej uciążliwych ograniczeń dietetycznych.
[więcej w: operacja siatkówki oka cena, honorowy dawca krwii, bank szpiku kostnego rejestracja ]
[przypisy: definicja zdrowia wg who, przygotowanie do badania pet, wrocław rezonans magnetyczny ]