Tetrahydrobiopterin jako alternatywa leczenia łagodnych fenyloketonurii ad 7

Żadna z nich nie wpływała na reszty w miejscu aktywnym ani na aminokwasy, które oddziaływały bezpośrednio z kofaktorem (ryc. 5). Dyskusja
Prezentujemy dwie linie dowodów na to, że fenotyp metaboliczny niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny można zmodyfikować farmakologicznymi dawkami tetrahydrobiopteryny. Po pierwsze, obciążenie tetrahydrobiopteryną doprowadziło do prawidłowych lub prawie prawidłowych stężeń fenyloalaniny we krwi u większości pacjentów z resztkową aktywnością hydroksylazy fenyloalaniny, co sugeruje, że reakcja na tetrahydrobiopteryinę jest cechą wspólną łagodnych fenotypów hiperfenyloalaninemii. Po drugie, tetrahydrobiopteryna zwiększała zdolność utleniającą szczątkowej fenyloalaniny w tych grupach pacjentów.
Nasze odkrycia sugerują, że test utleniania fenyloalaniny in vivo może rozróżniać klasy hiperfenyloalaninemii o różnym nasileniu. Ta obserwacja jest zgodna z danymi na temat zdolności metody do mierzenia efektów dawki genu hydroksylazy fenyloalaniny.15 Jednak ze względu na wieloczynnikowy charakter hiperfenyloalaninemii, 25, 26 stopień oksydacji fenyloalaniny na całe ciało nie jest prosty równoważnik aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Obniżeniu stężenia fenyloalaniny we krwi towarzyszył znaczny wzrost zdolności utleniającej fenyloalaniny u większości pacjentów, u których stwierdzono reakcję na tetrahydrobiopterynę. Podsumowując, obserwacje te są zgodne z hipotezą, że upośledzone hydroksylowanie fenyloalaniny jest korygowane przez terapię tetrahydrobiopteryną.
Stopień zmiany ułamkowej w usuwaniu fenyloalaniny nie zawsze odpowiadał zmianie w utlenianiu fenyloalaniny – odkrycie nie było nieoczekiwane w odniesieniu do genetycznie określonych niedoborów enzymów w ogólności27 i niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny22. Obserwowaliśmy powolne i szybkie reakcje jako oraz różnice w przebiegu czasowym i względnym stopniu tworzenia znakowanego dwutlenku węgla, co sugeruje, że tetrahydrobiopteryna może wywierać swoje działanie przez różne mechanizmy i przy różnym stopniu skuteczności. Oprócz propozycji, że leczenie wysokimi dawkami tetrahydrobiopteryny może zrekompensować zmniejszone powinowactwo zmutowanej hydroksylazy fenyloalaniny do tetrahydrobiopteriny, należy rozważyć 28 innych mechanizmów. Leczenie tetrahydrobiopteryną może regulować w górę ekspresję genu hydroksylazy fenyloalaniny, 24 stabilizować informacyjny RNA hydroksylazy fenyloalaniny, 29 ułatwiać tworzenie funkcjonalnych tetramerów hydroksylazy fenyloalaniny lub chronić nieprawidłowo sfałdowane białko enzymu przed rozszczepieniem proteolitycznym.
Zastosowanie genotypowania do przewidywania fenotypu może stwarzać trudności w przypadku złożonych cech, takich jak hiperfenyloalaninemia, 32 szczególnie w heterozygotach złożonych. Zidentyfikowaliśmy głównie łagodne genotypy w grupie pacjentów z odpowiedzią na tetrahydrobiopteryinę, podczas gdy większość pacjentów bez odpowiedzi miała ciężkie genotypy.2 Waga dowodów na związek różnych mutacji z reakcją na tetrahydrobiopterynę była różna. Mutacja Y414C występuje w więcej niż jednym fenotypie klinicznym.33,34 My i inni12 zidentyfikowaliśmy tę mutację w funkcjonalnym stanie hemizygotycznym u dwóch pacjentów z identycznymi genotypami, ale z dysharmonijnymi odpowiedziami na tetrahydrobiopterynę
[hasła pokrewne: przygotowanie do badania pet, lekarz od tarczycy, stomatolog bemowo ]
[patrz też: test kontroli astmy, neurolog na nfz wrocław, axotret cena ]