Tetrahydrobiopterin jako alternatywa leczenia łagodnych fenyloketonurii ad 6

Jeden pacjent z klasyczną fenyloketonurią (Pacjent 35) miał niewielki spadek stężenia fenyloalaniny we krwi, który nie spełniał kryterium odpowiedzi, podczas gdy wzrost szybkości oksydacji (24 procent) był znaczny. Warto zauważyć, że 7 z 11 pacjentów, którzy nie spełniło kryterium odpowiedzi w teście obciążenia, miało niewielki wzrost szybkości utleniania fenyloalaniny (zakres od 2 do 14 procent) przy krótkotrwałym leczeniu tetrahydrobiopteryną. Długotrwałe leczenie za pomocą tetrahydrobiopteryny
Rodzice pięciorga dzieci z łagodnym fenyloketonurią (wiek, od 4 do 14 lat) wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział dzieci w próbie terapeutycznej zastępującej dietetyczne ograniczenie fenyloalaniny doustnym podaniem tetrahydrobiopterinu. Leczenie kofaktorem przy dawkach dziennych 7,1 do 10,7 mg na kilogram dla średniej z 207,0 . 51,3 dni (zakres od 166 do 263) prowadziło do zwiększenia średniej dziennej tolerancji fenyloalaniny z 18,7 . 8,6 mg na kilogram (zakres od 8,5 do 30,0) przed leczeniem do 61,4 . 27,9 mg na kilogram (zakres od 17,9 do 90,0) podczas leczenia (P = 0,04), z niewielkim wpływem na średnie stężenia fenyloalaniny we krwi (366 . 120 .mol na litr podczas leczenia żywieniowego i 378 . 173 .mol na litr podczas traktowania kofaktorem).
Identyfikacja i mapowanie mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny
Tabela 1. Tabela 1. Genotypy u 38 pacjentów z hiperfenyloalaninemią, w zależności od tego, czy reagują na tetrahydrobiopterynę. Rycina 5. Rycina 5. Strukturalne umiejscowienie mutacji hydroksylazy fenyloalaniny. Monomer hydroksylazy fenyloalaniny przedstawiony jako wstęga składa się z trzech domen funkcjonalnych: domeny regulatorowej (reszty od do 142), domeny katalitycznej (reszty od 143 do 410) i domeny tetrameryzacji (reszty od 411 do 452). Żelazo w miejscu aktywnym (częściowo zasłonięta brązowa kula) i kofaktor analog 7,8-dihydro-tetrahydrobiopteryna (model pałeczki) znajdują się w domenie katalitycznej. Mutacje, które są prawdopodobnie związane z reakcją na tetrahydrobiopterynę, są niebieskie. Mutacje, które potencjalnie są związane z reakcją na tetrahydrobiopterynę, są zielone. Mutacje, które są niekonsekwentnie związane z reakcją na tetrahydrobiopterynę, są koloru magenta. Mutacje w reszcie 65 mogą być potencjalnie lub niekonsekwentnie związane z reakcją na tetrahydrobiopterynę.
U 37 z 38 pacjentów zidentyfikowano dwa zmutowane allele (tabela 1). Zaklasyfikowaliśmy siedem mutacji (P314S, Y417H, V177M, V245A, A300S, E390G i IVS4-5C . G) jako prawdopodobnie odpowiedzialnych za reakcję na tetrahydrobiopterynę, ponieważ były one obecne w stanie homozygotycznym lub funkcjonalnym hemizygotycznym. Sześć dodatkowych mutacji było potencjalnie związanych z reaktywnością tetrahydrobiopteryny ze względu na znaczną resztkową aktywność enzymu in vitro (A403V, F39L, D415N, R158Q i I65T), jak wcześniej proponowano, 24 lub (w przypadku S310Y) z powodu znanej ciężkiej mutacji na drugi allel. Cztery mutacje (Y414C, L48S, R261Q i I65V) były niespójnie związane z reaktywnością tetrahydrobiopteryny. Osiem z 12 mutacji missense związanych z reaktywnością tetrahydrobiopteryny zmapowanych do domeny katalitycznej, podczas gdy 2 mapowane do domeny regulacyjnej i 2 do domeny tetrameryzacyjnej
[więcej w: lekarz od tarczycy, definicja zdrowia wg who, psycholog warszawa ursynów ]
[więcej w: lekarz od tarczycy, opinia do sądu o dziecku przedszkolnym chomikuj, zabieg taki jak shiatsu ]