Natural History of Alkaptonuria

Alkaptonuria, spowodowana mutacjami w genie HGO i niedoborem 1,2-dioksygenazy homogentyzynowej, powoduje nagromadzenie kwasu homogentyzynowego (HGA), ochronozę i zniszczenie tkanki łącznej. Nie ma skutecznej terapii tego zaburzenia, chociaż nityzynon hamuje enzym wytwarzający HGA. Przeprowadziliśmy badania mające na celu wytyczenie naturalnej historii alkaptonurii. Metody
Oceniliśmy 58 pacjentów z alkaptonurią (zakres wieku, od 4 do 80 lat), stosując metody kliniczne, radiograficzne, biochemiczne i molekularne. Opracowano system oceny radiograficznej w celu oceny ciężkości uszkodzenia kręgosłupa i stawów. Dwóch pacjentów leczono nityzynonem odpowiednio przez 10 i 9 dni.
Wyniki
Analiza danych z życia wykazała, że zastąpienie stawów wykonano w wieku średnio 55 lat, a kamienie nerkowe rozwinęły się po 64 latach, zawał serca u 54 lat, a zwapnienie tętnic wieńcowych w wieku 59 lat. Analiza regresji liniowej wykazała, że wynik radiologiczny nasilenia choroby zaczął wzrastać po 30 roku życia, przy szybszym wzroście u mężczyzn niż u kobiet. Zidentyfikowano dwadzieścia trzy nowe mutacje HGO. U 51-letniej kobiety wydalanie HGA z moczem spadło z 2,9 do 0,13 g na dobę po 10-dniowym cyklu nityzynonu (7 dni w dawce 0,7 mg na dobę i 3 dni po 2,8 mg na dobę). U 59-letniej pacjentki HGA w moczu spadła z 6,4 g do 1,7 g na dobę po dziewięciu dniach leczenia nityzynonem (0,7 mg na dobę). Poziomy tyrozyny w osoczu u tych pacjentów wzrosły odpowiednio od około 1,1 mg na decylitr (60 .mol na litr) do około 12,8 mg na decylitr (700 .mol na litr) i 23,6 mg na decylitr (1300 .mol na litr), bez oznaki lub objawy.
Wnioski
Przedstawione dane dotyczące historii naturalnej alkaptonurii stanowią podstawę do oceny długoterminowych terapii. Chociaż nityzynon może zmniejszać wytwarzanie HGA u ludzi z niedoborem 1,2-dioksygenazy homogentyzynowej, długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność tego leczenia wymagają dalszej oceny.
Wprowadzenie
Rysunek 1. Rysunek 1. Szlak degradacji tyrozyny. Podstawową wadą alkaptonurii jest niedobór aktywności 1,2-dioksygenazy homogenizatu. Nityzynon hamuje dioksygenazę kwasu 4-hydroksyfenylopirogronowego.
W tym roku przypada setna rocznica opisania przez Sir Archibalda Garroda alkaptonurii (Dziedzictwo Mendla w Człowieku numer 203500) jako pierwsze zaburzenie u ludzi, które jest zgodne z zasadami mendlowskiego dziedziczenia autosomalnego recesywnego1. W jego wykładach z języka bułgarskiego 1908,2 Garrod ukuł termin wrodzony błąd metabolizmu i zaproponował, że alkaptonuria wynika z niedoboru enzymu, który normalnie dzieli aromatyczny pierścień kwasu homogentyzynowego (HGA) (Figura 1), produktu degradacji tyrozyny, o którym wiadomo, że akumuluje się u pacjentów z alkaptonurią .3 W rzeczywistości alkaptonuria jest związana z niedoborem aktywności 1,2-dioksygenazy homogenty- mianu (HGO) w wątrobie4, a gen dla HGO jest zmutowany u pacjentów z alkaptonurią.5 Niedobór HGO powoduje wydalanie dużych ilości HGA dziennie w moczu. , 6,7, który ciemnieje w pozycji stojącej. W moczu, podobnie jak w tkankach, HGA utlenia się do benzochinonów, które z kolei tworzą polimery podobne do melaniny
[patrz też: krioterapia warszawa nfz, bisocard cena, bank szpiku kostnego rejestracja ]
[więcej w: bisocard cena, co warto zobaczyć w kielcach, krioterapia warszawa nfz ]