Natural History of Alkaptonuria ad 8

Wysoka dawka witaminy C zmniejsza stężenie kwasu benzochinonowego w moczu, ale nie ma wpływu na wydzielanie HGA, 8 i żadne wiarygodne badania nie wykazały, że leczenie witaminą C jest klinicznie skuteczne.3 U naszych pacjentów suplementacja witaminą C ani ograniczenie białka nie były związane z zmniejszenie wydalania HGA z moczem. Zaleca się także nadzór nad powikłaniami sercowymi, nerkowymi i prostaty po czwartej dekadzie życia i ścisłą kontrolę nad bólem. Proponujemy, aby następnym krokiem terapeutycznym była bezpośrednia farmakologiczna redukcja produkcji HGA. Teoretycznie można to osiągnąć dzięki nityzynonowi, trójketonowemu herbicydowi, który hamuje dioksygenazę 4-hydroksyfenylopiroginianową poprzez szybkie, gwałtowne wiązanie (50% stężenie hamujące, 40 nM), które jest odwracalne.34,35 Nityzynon jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration dla leczenie tyrozynemii typu I.36 Śmiertelna dziedziczna choroba wątroby, tyrozynemia typu I wynika z niedoboru hydrolazy fumaryloacetooctanowej, enzymu dystalnego do 1,2-dioksygenazy homogentyzynowej w szlaku katabolicznym tyrozyny (rysunek 1). Jedyne znane działania uboczne nityzynonu to podwyższony poziom tyrozyny w osoczu i wynikające z niego podrażnienie rogówki, które można złagodzić przez ciężkie ograniczenie diety w postaci tyrozyny i fenyloalaniny. Zalecana dawka nityzynonu u dzieci z tyrozynemią typu I wynosi mg na kilogram masy ciała na dobę, podawana w dwóch podzielonych dawkach. W badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn, jedna taka dawka doprowadziła do poziomu tyrozyny w osoczu tak wysokiego jak 19,9 mg na decylitr (1100 .mol na litr) – około 15-krotność wartości normalnej; poziom tyrozyny w osoczu pozostawał około 8-krotności wartości normalnej przez 14 dni, 37 powracając do poziomu linii podstawowej w ciągu 2 miesięcy. Doustny nityzynon (około 0,1 mg) zmniejszał wydalanie HGA z moczem o ponad 80 procent w mysim modelu alkaptonurii.38
Podajemy nityzynon u dwóch pacjentów z alkaptonurią w dawce 0,01 i 0,04 mg na kilogram dziennie – mniej niż 1/20 dawki stosowanej u myszy z alkaptonurią lub u dzieci z tyrozynemią typu I. Lek zmniejszony wydalanie HGA z moczem o 69 procent lub więcej u naszych dwóch pacjentów, co stanowi dowód na zasadność zdolności nityzynonu do obniżania produkcji HGA.
Jednakże należy zająć się kilkoma kluczowymi kwestiami dotyczącymi leczenia nityzynonem. Należy ocenić wpływ długotrwałego leczenia na oczy, ponieważ hipertratyinemia na ogół nie powoduje objawów w krótkim okresie. Ograniczenie dietetyczne zarówno tyrozyny, jak i fenyloalaniny lub białka całkowitego powinno być uważane za środek zapobiegający hipertyreniiinemii, chociaż przestrzeganie przepisów byłoby niezwykle trudne dla dorosłych. Ponadto leczenie nityzynonem mogłoby teoretycznie prowadzić do rozwoju tyrozynemii typu III lub niedoboru dioksygenazy 4-hydroksyfenylopiroginianowej, niezwykle rzadkiego zaburzenia.36 U pacjentów z tym zaburzeniem odnotowano powikłania neurologiczne, ale związek przyczynowy między nieprawidłowościami biochemicznymi i neurologicznymi objawy nie zostały ustalone.36 Dzieci leczone nityzynonem nie miały problemów neurologicznych, ale były również leczone jednocześnie dietetycznym ograniczeniem fenyloalaniny i tyrozyny, co skutkowało minimalnie podwyższonymi poziomami tyrozyny (tj. 3,6 do 7,2 mg na decylitr [200 do 400 .moli za litr]).
Chociaż nasze analizy dotyczące życia oraz oceny diagnostyczne dostarczają istotnych danych na temat historii naturalnej alkaptonurii, konieczne są badania podłużne w celu określenia przebiegu powikłań stawowych. Rozpoznanie zaburzenia, które obecnie polega na udokumentowaniu zwiększenia wydalania HGA w moczu o współczynnik od 100 do 600, na podstawie analizy spektrometrycznej spektrometria masowa kwasów organicznych, musi zostać poprawione. Należy wziąć pod uwagę badania przesiewowe noworodków. Wreszcie leczenie nityzynonem wymaga dalszych badań, z uwzględnieniem dawki, długotrwałej skuteczności, poziomu tyrozyny i powikłań oftalmicznych, neurologicznych i dermatologicznych.
[więcej w: lekarz od tarczycy, stomatolog bemowo, neurolog na nfz wrocław ]
[patrz też: bisocard cena, co warto zobaczyć w kielcach, krioterapia warszawa nfz ]